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中国科学家提出决定细菌大小的全新公式

时间:2020-05-27 10:42:48 来源:中国青年报

  前不久,一则中国科学家挑战两大法则提出全新公式的消息,在微生物圈泛起波澜,引发关注。

  这是中国科学院深圳先进技术研究院、深圳合成生物学创新研究院研究员刘陈立带领科研团队,历时多年以大肠杆菌为模式生物,揭秘细菌大小的决定因素,推导出全新的个体生长分裂方程,修正了该领域原有的两大生长法则。

  今年5月,这一成果的学术论文已由国际学术期刊《自然·微生物学》发表,其中提到,该成果给合成生物学领域生命体理性设计提供了建构基础原理。那么,这一成果究竟有多大意义,科研团队在挑战传统法则的过程中又经历了什么,记者采访了刘陈立团队。

  传统法则

  细菌,是自然界分布最广、个体数量最多的单细胞生命体。从发酵酸奶的乳酸菌,到生产胰岛素的大肠杆菌,可以说,细菌充斥于人类生活和科学研究的方方面面。

  当然,如同人类肉眼可见的其他生物一样,细菌也是有大有小的。

  刘陈立告诉记者,每种细菌有着各式各样的可遗传继承的大小,这些微小细胞的体积有时可以相差百万千万倍:从0.3微米长的专性胞内病源菌支原体,到600微米长的刺尾鲷肠道内共生菌费氏刺骨鱼菌,再到生长在纳米比亚海边肉眼可见的1毫米长的纳米比亚嗜硫珠菌。

  当然,较大的细菌是极少数的,大多数已知细菌的直径在0.4-2微米之间,长度在0.5-5微米之间。刘陈立说,长期以来,细菌的大小,一直是细菌分类学中一个不可缺少的性状,同时特定的大小使得细菌更能适应其生存环境。

  过去100年来,生物学家一直想知道,究竟是什么决定了细胞的大小。在近代,虽然科学家知道了大部分控制细菌细胞周期和细胞分裂的分子,但人们仍然不知道细菌细胞的大小是如何确定的。

  上世纪50年代,美国科学家发现“细菌细胞长得越快,细胞就越大”。更为重要的是,这一研究突破性地用一个数学公式,描述了细菌细胞生长速度和细胞大小之间的定量关系。

  简单来说,只要知道细胞生长的快慢,就可以准确推断出细胞的大小,反之亦然。这一公式后被称为“SMK生长法则”。

  那么,细胞大小和生长速度之间,为什么会存在这样的关系?

  1968年,另一位科学家在《自然》杂志上发表了他的观点。这位科学家认为,细胞的大小,决定了细胞内DNA何时开始新一轮复制。当细胞进入复制阶段时,细胞大小和复制起点数的比值是恒定不变的。

  后来,这一比值被学界称为“起始质量”。刘陈立说,由于细胞是指数生长,“起始质量”及时间周期恒定,因此分裂时细胞的大小,和生长速率的指数次方成正比。

  这一观点很好地契合了“SMK生长法则”,回答了“细菌大小是怎么决定的”这一基础科学问题,被称为“恒定起始质量假说”。

  此后,这两个统治了学术界半个世纪的生长法则环环相扣,就像科研道路上的“指路牌”一样,在这一领域树立权威60多年,多年来许许多多的研究,在两大法则的指引下开展。

  一测三年

  当然,在过去半个多世纪里,有一些研究团队曾对这两个法则的准确性提出质疑,但由于缺乏系统全面的实验数据,相关结论并未引起领域内大部分研究人员的重视。

  “要想修正主流细胞生长法则,必须要确保实验数据完整的覆盖度,以及高度的可重复性。”刘陈立说。

  他带领团队潜心3年多研究,对两大法则进行了系统性重复实验。

  据此次成果论文的第一作者、中国科学院深圳先进技术研究院郑海博士介绍,通常情况下,此类研究会选取1种或少数几种培养基,而他们选择了超过30种的培养基开展实验。

  “我们采用早晚轮班制,对细胞的生长状态进行实时监控,以确保每次取样都是在细胞稳定状态下进行。”郑海告诉记者,在低生长速率条件下,完成一次实验所需时间长达一周,而为确保数据可靠,实验还需要重复,重复次数多的超过9次。

  也因此,这次实验成了迄今为止类似研究工作中,选用培养基种类最多、覆盖生长速率范围最广的一次。

  郑海说,带着极大的耐心和严谨的态度,科研团队最终发现,原有的两大法则并不准确,被奉为经典的“指路牌”,可能将相关领域的研究引向了“偏离的方向”。

  “虽然生长速度越快,细胞越大,但二者之间的关系,并不符合SMK生长法则的预期。”刘陈立说。

  按照法则描述,无论细胞生长快慢,一旦达到“起始质量”,就应该开始新一轮的DNA复制,然而,刘陈立团队却在实验中观察到,细菌细胞没有遵循假说,不同培养条件下,“起始质量”有高有低。

  “如果两大法则并不准确,那么细菌的大小又是由什么来决定的呢?”

  “我们能否修正‘指路牌’呢?”

  带着这些疑问,刘陈立团队一测就是3年。

  新方程出炉

  “要和数据待在一起,揣摩它。”这是刘陈立向团队成员提的要求。

  这句话,也可以用来描述大量科研实验数据背后的量化关系,科研团队在实验数据分析的过程中,最终推演出一个全新且适用于不同生长速率条件的“个体生长分裂方程”。

  刘陈立说,这个新方程,统一了不同生长速率条件下的细菌细胞周期调控机制,这一定量公式的提出,也使得细菌个体大小、生长速率等自然现象,具有了一定的可预测性。

  比如说,一旦得知细菌生长速率和DNA复制周期,科学家便可根据公式,准确预测出细菌的大小。

  “分裂方程为研究人员提供新的研究范式和思维方法,解答了细菌细胞大小和DNA复制周期以及生长速度之间的关系,并具有广泛的应用价值。”刘陈立说。

  至此,科研团队的探索并未停止。

  这个新方程,对理解细菌细胞周期的控制机制又有什么意义?在“个体生长方程”的约束下,科研团队对细菌细胞分裂的控制机制进行了探讨,并提出一个全新的分子机制假说——存在一种“分裂许可物”,它与“细胞生长”和“染色体复制分离”相关。当它积累达到一定阈值时,细胞就会分裂。

  在此基础上,刘陈立团队建立了相应的数学模型,进一步的实验,确实验证了理论预测。

  对于人类社会,很难说,一个新方程的出炉,究竟意味着什么。

  在物理世界,“伯努利方程”指导了飞机的设计,“阿基米德浮力定律”推动了潜艇的面世,“牛顿第二定律”则是人类得以翱翔太空的理论基石。

  那么,合成生物学领域的方程呢?

  刘陈立告诉记者,合成生物学的终极目标,就是在生物世界实现理性设计、改造形式或者创造形式,以满足人类不同的需求。

  如今这个研究成果,再次证实了定量的思维方法在生命科学研究中的重要性。刘陈立说:“我们找到的每一个运行规律,都是试图找到可用于指导设计、改造、重建生命形式的‘图纸’。”

  在他看来,此次对细菌个体细胞相关定量规律和法则的基础科学问题研究,对人类揭示并理解生命体内在原理提供了重要的参考依据,这次研究也有助于未来合成生物学领域的理性设计和建构,以满足抗生素替代等更多“让人脑洞大开”的应用需要。


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编辑: 刘坤媛
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